从模仿到创新再到按国际规则收购专利，三维让美国一项濒危科学发现重焕生机——抗癌疫苗:一波三折创新路

　　文汇报 文/本报记者张懿

　　如果说，三维的抗肿瘤新药H101让肿瘤病人“自产”疫苗(详见本报昨日报道)，给许多癌症病人带来了福音，那么，同时它也让一个在美国濒临死亡的重要科学发现在中国焕发了生机。

　　被三维称为H101的这种病毒药物，在美国被称为Onyx015，它们几乎是一对亲兄弟，都属于溶瘤型腺病毒。

　　去年年中，在三维买断了“Onyx015”的全球专利之后，其原先的专利持有人、美国纳斯达克上市公司——Onyx的一位副总裁曾经来到上海，半是考察、半是侦查地拜访了三维公司。了解情况之后，这位副总裁似乎有些后悔——当初的出价低了。

　　不过，这个价格对美国人来说也不算低了，因为，如果没有三维的重大发现，这个药也只能停留在论文上和实验室中。

　　事实上，H101诞生的过程本身充满了戏剧性——从模仿国外的研究成果，再到自主创新，最终遵循国际规则，收购全球知识产权——三维走出了一条具有中国特色的新药研发道路，从中，国内的研发者应该读出很多内容。

　　站上巨人的肩膀上

　　对于H101的身世，三维总裁胡放并不讳言——它来自现任加州大学旧金山分校肿瘤研究所所长弗兰克·麦考米克的重要发现。

　　9年前，麦考米克在《科学》、《自然》等国际顶级学术刊物发表了一系列论文，宣布了经过基因工程改造的腺病毒可以使肿瘤细胞溶解。由此，麦考米克被美国某权威杂志预测为最有潜力获得诺贝尔奖的美国人之一。

　　这个病毒不但是学术上的重大进展，而且也蕴藏着巨大的商业价值。1997年，麦考米克教授组建的生物技术公司Onyx在纳斯达克上市，受到投资者追捧。在所获资金的支持下，2年内，Onyx便完成了Onyx015的一、二期临床试验。

　　从麦考米克教授的论文发表开始，常年在美国留学、工作的胡放，就一直在追踪着Onyx015。与国内众多研究者的路径类似，胡放和他的研究团队从模仿开始，对这个源于美国的病毒进行了一些基因片段的微调，并以H101的名义，申请了国内专利。

　　“我们想依靠国内市场，先做一些事情。”胡放告诉记者。凭借着这个专利，1999年，胡放的团队得到了上海实业的3000万美元风险投资，并收购了老牌制药企业——上海三维生物技术公司，把研发的总部搬到了上海。此时，整个团队集聚了一批来自海内外的生物医药人才。

　　1999年，对H101来说是一个重要转折的时刻。当年，美国出现了一例因基因治疗而死亡的病例，。Onyx公司的资金链出现了问题，不得不中断了三期临床试验。

　　69元钱带来的突破

　　采访中，记者获悉，根据三维的了解，实际上Onyx放弃Onyx015的真正原因，不仅是资金，更在于他们的研究陷入停滞——Onyx015只能溶解注射部位的肿瘤，而癌症是一个全身性疾病，如果对转移肿瘤无效，那么其效果和市场就非常局限。

　　Onyx想了很多办法，希望通过血液循环把药物带到身体各个部位，杀死潜在的癌细胞，但都失败了。Onyx015尽管能破坏癌细胞，但进入循环系统后，在人体的免疫系统面前不堪一击。

　　从2000年开始，三维启动了H101在国内的临床试验，但也只是重复着美国同行的道路。突破，出现在一次极其偶然的机会。

　　“2001年春天，我和一位老乡、美国belle大学教授陈思懿在北京首都机场偶遇，大家坐下来喝咖啡聊天。”胡放告诉记者，他向陈思懿提出一个思路，即在H101溶解肿瘤后，是否存在某种方法，能让肿瘤中的遗传信息带入病人自身的免疫系统，从而让免疫系统自己去全身追杀癌细胞？

　　同时，胡放也向陈思懿介绍了一个奇怪的现象：在临床试验中，他们发现，由于病毒的作用，病人往往会发烧，看起来是一个副作用，但巧的是，烧得越厉害的病人，疗效反而越好。

　　陈思懿的专长是免疫学，对于基因药物并不了解。不过，他接受了这个思路。回到美国后，开展了一系列的研究。

　　“首都机场的那杯咖啡价值69元钱。”胡放至今仍然对那杯咖啡津津乐道。正是这次谈话，启动了中国研究者的超越脚步。

　　中国人的超越

　　2001年9月初，胡放得知，陈思懿的研究已经取得相当大的进展。研究中，陈教授揭开了“发烧”与“疗效”之间的秘密，并找到了培训免疫系统的方法——只要给H101嫁接上一种名叫热休克蛋白的物质，那么，在病毒溶解癌细胞之后，免疫系统便可以识别被释放出来的癌细胞遗传密码，如同获得了一张通缉令，进而开始全身追杀。

　　事实上，病人在发烧的时候，体内的热休克蛋白浓度会上升，这就是“发烧=疗效”的秘密。

　　第二天，胡放便回到旧金山。准备回国申请专利。

　　对这些日子记忆犹新，是因为2天后，“9·11”事件发生了，胡放不得不耽搁了近一周。但他还是尽可能快地回到了国内；10月初，专利撰写完毕，提交申请。这种被嫁接上热休克蛋白的病毒，被命名为H103。

　　热休克蛋白和溶瘤病毒的结合、H103的诞生，为这项在美国濒临死亡的研究重新打开了一扇窗；同时，也标志着国内的溶瘤腺病毒研究开始领先。

　　让免疫系统获得“通缉令”的方法有很多种，H103有效，但同时三维也发现，让病人发热，甚至给病灶部位加热——比如焐个热水袋——也是一个办法。

　　出于对知识产权保护的敏感，三维为包括控制病人体温、为病灶加热在内的一系列疗法申请了全球专利。

　　从确证“热水袋疗法”开始，三维已经全面超越了美国同行。

　　低调接管全球专利

　　从2001年9月开始，三维一直非常低调地进行研究，目的是希望最终获得H101的全球专利，让被中国人以智慧救活的H101成为拥有全球专利的中国新药。

　　2004年1月，H101的三期临床完成，时机已经成熟。三维开始了他们计划中最关键的一步——收购专利。

　　“和Onyx开始谈的时候，已经另有一家美国公司有意购买Onyx015的专利。”胡放告诉记者。事实上，如果三维再晚一步，有可能就无法完成收购。

　　围绕溶瘤病毒专利，三维和美国公司展开了竞争；最终打动Onyx公司的，是H101在中国完成三期临床的消息。他们觉得，这个药可能在中国取得一些成功，通过销售分成，可能为困境中的Onyx带来持久的收入。

　　2005年2月，三维与Onyx签订最终协议——首付100万美元；即便是算上日后5%左右的销售分成，依然是一个划得来的交易。因为目前，世界上一个顶级新药的研发成本往往会摸高达10亿美元。

　　这次收购，使三维拥有了H101的全球知识产权，继承了Onyx在美国完成的一、二期临床试验的成果。H101距离在美国上市，只差一个三期临床试验。根据国内临床试验积累的经验和数据，三维预计在美国做三期将会很顺利。目前，不少国际投行的分析师非常看好这个药在美国的上市销售。

　　尽管，Onyx的副总裁在了解到全部情况之后觉得要价低了。不过，已从Onyx公司抽身的麦考米克教授——H101的“生父”——还是相当高兴。在获悉H101得到中国药监部门的许可之后，这位全球知名的肿瘤专家专门发来邮件，感谢三维让他的研究重获新生。