拉米夫定引起YMDD突变导致致命性亚大块肝坏死

发布时间:2019-08-25 10:18:15


  讯 长期拉米夫定治疗慢性乙型肝炎可引起HBV DNA多聚酶基因酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸(YMDD)位点突变,使病毒对拉米夫定产生耐药。韩国Kim等报告了1例免疫功能正常的慢性乙肝病人用拉米夫定治疗20个月后出现YMDD变异,导致致命性亚大块肝坏死的病例。

  患者男性,59岁,韩国人,于1994年确诊为慢性乙肝。1996年10月,患者开始服用拉米夫定,150 mg/日。当时转氨酶正常,乙肝e抗原(HBeAg)阳性,乙肝病毒(HBV)DNA 660 pg/ml。治疗2个月后,HBV DNA阴转,并保持阴性1年,但HBeAg一直阳性,患者一般情况良好。(Clin Infect Dis 2001,33 ∶403)

  1998年5月,患者出现厌食和极度乏力,于6月6日自行停药。6月11日住当地医院,天冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)迅速升高,最高分别达1317 IU/L和1204 IU/L,胆红素也开始上升。7月5日(停药4周后),患者到汉城国立大学医院肝病中心就诊,查AST、ALT分别为302 IU /L和326 IU /L、胆红素为30.9 mg/dl,血白蛋白2.5g/dl,凝血酶原活动度28.6%(国际标准化比率2.61)。HBeAg阳性,HBV DNA 148 pg/ml,甲、丙、丁肝炎病毒和HIV均阴性。HBV DNA测序分析发现,在YMDD位点碱基出现G→T改变。限制性片段长度多态性分析显示仅有YMDD变异的HBV,提示患者血清中野毒株不到总HBV DNA的10%。患者在出现症状4周后出现腹水,第7周出现脑病和肾功能不全,第8周死于肝功能衰竭。尸检肝脏有亚大块肝坏死,无脂肪变性。

  研究者根据尸检肝组织电镜检查结果认为,本例病人不太可能是拉米夫定引起直接的肝损伤而导致肝衰竭,而可能由YMDD变异的HBV造成了病情恶化。

  点评 拉米夫定用以治疗慢性乙肝在我国已很广泛,但对其不利一面尚无充分认识,该例病例报告可提高用药者的警惕。